报告摘要
乙型肝炎病毒（HBV）可引起人类急、慢性肝炎，威胁着全世界人类的生命健康与安全。天然产物作为原型药或先导化合物在抗乙肝病毒药物的发现中发挥着重要作用。其中，天然倍半萜类分子是发现抗乙肝病毒活性骨架类型最为丰富的类群。我们从菊科植物云木香、大戟科植物叶下珠中发现并改造得到 300 余个结构新颖而且具有显著的抗 HBV 活性的倍半萜。进一步，我们以降没药烷倍半衍生物 PAC 5 为探针分子，揭示了新型天然免疫识别受体 hnRNPA2B1，激活天然免疫信号通路和诱导干扰素产生。在感染野生型和耐药性 HBV 模型小鼠中，PAC5 不仅清除了小鼠血液中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎 e 抗原（HBeAg）的分泌，实现了乙型病毒性肝炎的功能性治愈，而且显著降低了肝脏组织中的 HBV DNA，cccDNA 和乙型肝炎核心蛋白的合成，有望实现完全治愈。此外，PAC5 在病毒感染小鼠中显示改善肝功能的能力。基于上述研究基础，我们进一步理性设计和结构优化得到了 200 余个 PAC5 衍生物，开展深入的成药性评价，发现了治疗乙肝的原创药临床前分子。
