而在这期间，他开始从事有机催化的研究。利斯特于1999年至2003年担任为斯克里普斯研究所分子生物学系助理教授。2003年，他回到德国，任职于德国马普煤炭研究所，并于2005年7月担任该研究所所长至今。而在马普煤炭研究所，他的工作重点仍然是有机催化。

1998年7月，麦克米伦在加州大学伯克利分校开始了其独立研究生涯，在化学系任职。他于2000年6月加入加州理工学院化学系，他的团队的研究兴趣集中在对映选择性催化的新方法上。并于2006年9月转至普林斯顿大学任职，现为美国普林斯顿大学教授。不过令人捧腹的是，在之前的一次访谈中，大卫·迈克米伦透露他曾经希望做一个物理学家，但由于求学所在地的物理教室实在太冷，而化学教室更暖和，所以就换了学位。

许多研究领域和工业都依赖于化学家构建分子，这些分子能够形成弹性和耐用的材料，在电池中储存能量以及抑制疾病的进展。这项工作需要催化剂，其是控制和加速化学反应的物质，但不会成为最终产品的一部分。例如，汽车中的催化剂将废气中的有毒物质转化为无害分子。人体也含有数以千计的酶形式的催化剂，它们雕刻出生命所必需的分子。因此，催化剂是化学家的基础性工具。但研究人员长期以来一直认为，原则上只有两种催化剂：金属和酶。Benjamin List和David MacMillan之所以被授予2021年诺贝尔化学奖，是因为在2000年，他们各自独立地开发了第三种催化。它被称为不对称有机催化，建立在小的有机分子之上。

本亚明知道，从 20 世纪 70 年代早期开始，就有研究使用一种名为脯氨酸（proline）的氨基酸作为催化剂——但那是至少 25 年前的事情了。如果脯氨酸当真是一种有效的催化剂，应该会有人继续研究它吧？本亚明或多或少是这么想的：没有人继续研究这一现象，是因为它并不是十分有效。在不抱任何实际希望的情况下，他对脯氨酸是否能催化两个不同分子的碳原子相结合的羟醛缩合反应进行了测试。令人惊讶的是，这次简单的尝试，立刻获得了成功。

一般的酶由数百个氨基酸构成，但催化反应不一定需要完整的酶

本亚明·利斯特的实验中不仅证明了脯氨酸是一种有效的催化剂，还证明了这种氨基酸能够驱动不对称催化（asymmetric catalysis）：在一个分子的两种镜像异构中，其中的一种异构体比另一种是更为普遍的催化产物。

与那之前测试了脯氨酸催化剂的研究者不同，本亚明·利斯特弄清了脯氨酸的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种十分简单、廉价且对环境友好的分子。在 2000 年 2 月发表这一发现时，利斯特描述了有机分子不对称催化这一潜力巨大的全新概念：“这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一。”

不过，这些研究并非只有他一个人在做。在美国加利福尼亚北部的一个实验室里，戴维·麦克米伦也在朝着相同的目标努力。

上面故事发生的两年前，戴维·麦克米伦离开哈佛大学，加入了加利福尼亚大学伯克利分校。在哈佛，他曾致力于利用金属改进不对称催化。这个领域吸引了大量研究人员的注意力，但戴维·麦克米伦发现，开发出的金属催化剂极少在工业中得到应用。他开始思考原因，并认定，敏感金属的应用太过复杂、昂贵。在实验室中实现某些金属催化剂所需的无氧和无水条件相对容易，但在大规模工业生产中实现这种条件是十分复杂的。

他总结认为，自己有必要重新思考正在开发的化学工具是否有用。因此，在加入伯克利时，他把金属留在了身后。

与金属相反，戴维·麦克米伦开始开发一种简单的有机分子。它能够像金属一样暂时提供或容纳电子。这里我们需要对有机分子——简言之，所有生物的构成分子——给出定义。有机分子有一个稳定的碳原子骨架，活性化学基团附着在碳骨架上，通常含有氧、氮、硫或磷。

有机分子由简单的常见元素构成，但根据构成方式的不同，它们可能具有复杂的性质。戴维·麦克米伦的化学知识告诉他，若要有机分子催化他感兴趣的反应，它必须能够形成亚胺离子。它包含氮原子，对电子有亲和力。

他选择了几种具有所需性质的有机分子，测试了它们驱动 Diels-Alder 反应的能力。化学家们用这种反应来构建碳原子环。正如他所期望和相信的，这些分子的催化作用十分出色。一些有机分子在不对称催化上也表现优异。在两种可能的镜像异构产物中，其中一种占到了 90% 以上。

易破坏的金属催化剂及麦克米伦设计的有机催化分子

体现有机催化如何让化学合成更高效的一个例子，就是合成天然存在且极其复杂的士的宁分子。许多人从“谋杀小说女王“阿加莎·克里斯蒂（Agatha Christie）的书中知道了士的宁。然而，对于化学家来说，士的宁就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤解决的挑战。1952 年士的宁被首次合成时，它需要 29 次不同的化学反应，只有 0.0009% 的初始材料合成了士的宁。剩下的就浪费了。到 2011 年，研究人员能够使用有机催化和级联反应，仅用 12 步就合成了士的宁，并且生产过程的效率提高了 7000 倍。

有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在化学家实现不对称催化之前，许多药物都包含一个分子的两个镜像，其中一个是具有疗效的，而另一个有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是 1960 年代的沙利度胺（thalidomide）丑闻，该药物分子中的一个镜像结构可导致发育中的人类胚胎严重畸形，多达数千人受害。如今，使用有机催化，研究人员得以通过相对简单的方式大量制造多种不对称分子。例如，他们可以人工合成候选药物成分，而这些成分原本只能从稀有植物或深海生物中少量提取。在制药公司，该方法还用于简化现有药物的生产。这方面的例子包括用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀（paroxetine），以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦（oseltamivir）。

沙利度胺事件受害胎儿

我们可以列出数千个有机催化应用案例，但为什么没有人更早地提出这种简单、绿色和廉价的非对称催化概念？这个问题有很多答案。其一是简单的想法往往最难想象。我们的观点被与世界应该如何运作有关的强烈先入之见所掩盖，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。本亚明·利斯特和戴维·麦克米伦成功地打破了这些先入之见，找到了一个巧妙的解决方案，解决了化学家几十年来一直在努力克服的问题。如今，有机催化剂才得以为人类带来最大利益。

资料来源：生物世界、人民资讯

整理：王京波