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伊丽莎白·布莱克本,卡罗尔-格雷德,杰克·绍斯塔克:染色体受端粒和端粒酶保护

发布时间: 2021-04-12 浏览次数:

Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak荣获2009年诺贝尔生理学或医学奖


北京时间10月5日下午5点30分,2009年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,三位美国科学家因在端粒和端粒酶如何保护染色体方面的发现而获奖。这三位科学家分别为美国加州大学旧金山分校的Elizabeth H. Blackburn、美国约翰•霍普金斯大学医学院的Carol W. Greider和哈佛医学院的Jack W. Szostak。

左起:Elizabeth H. Blackburn、Carol W. Greider和Jack W. Szostak


细胞分裂是多细胞生物生长发育的基础,期间染色体如何被完整复制,以及染色体如何得到保护不至退化是生理学研究的重点。三位科学家的研究显示,解决方案应该存在于染色体的末端——端粒,以及形成端粒的端粒酶中。

长线状的DNA分子携带着我们的基因,被“包裹”进染色体中,而端粒就相当于染色体末端的“帽子”。Elizabeth Blackburn和Jack Szostak发现,端粒中一段独特的DNA序列保护染色体免于退化。Carol Greider和Elizabeth Blackburn鉴别出了端粒酶,正是这种酶制造了端粒DNA。这些发现解释了,染色体的末端如何受到端粒的保护,以及它们如何由端粒酶而形成。

如果端粒变短,细胞就会衰老。相反,如果端粒酶活性很高,端粒长度就会维持,细胞衰老就会延迟,在癌细胞中就是这种情形,可被认为具有永生。某些遗传性疾病则与此大不相同,它们具有有缺陷的端粒酶,导致细胞损坏。今年的诺贝尔生理学或医学奖认可这种基础性细胞机制的发现,这一发现已经刺激了新型疾病治疗策略的研发。

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端粒(黄色荧光)


端粒和端粒酶的发现经历了漫长的过程。20世纪70年代初,对DNA聚合酶特性的深入了解引申出了一个染色体的复制问题。DNA聚合酶在复制DNA的时候必须要有引物来起始,而且它的酶活性具有方向性,只能沿着DNA5'到3'的方向合成。染色体复制之初可以由小RNA作为引物起始合成,之后细胞的修复机器启动,DNA聚合酶能够以反链DNA为模板,以之前合成的DNA为引物,合成新的DNA取代染色体中间的RNA引物。但是线性染色体最末端的RNA引物因为没有另外的引物起始,没有办法被DNA取代。所以线性染色体DNA每复制一轮,RNA引物降解后末端都将缩短一个RNA引物的长度。尽管这个引物不长,但是细胞千千万万代地不断复制,如果不进行补偿,染色体不断缩短,最终就会消失。James Watson(因为发现DNA双螺旋结构获得诺奖)最早就明确指出了这个"末端隐缩问题",并猜想染色体也许可以通过在复制前联体(染色体末端跟末端连起来)的方式来解决末端复制的问题。

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四膜虫


1978年,美国人伊丽莎白·布莱克本——加州大学伯克利分校一名初出茅庐的助理教授,整天和一些名叫“四膜虫”的小生物打交道。四膜虫通体透明,全身只有一个细胞,一辈子的使命就是在水里不停地游来游去,边游边张着大嘴,把所有能吃的全部扒拉到嘴里。布莱克本教授把可怜的四膜虫捣烂,取出染色体,把末端的碱基全部破译出来。她发现,四膜虫的染色体末端是由六个碱基组成的重复序列构成,却并不记录任何遗传信息。这难道就是“端粒”的全部秘密吗?

1980年,在一次学术交流会议上,伊利莎白·布莱克本有关端粒研究的报告得到了哈佛医学院杰克·绍斯塔克教授的关注。当时,绍斯塔克正尝试在酿酒酵母里建构人工染色体,却每每遭遇被降解的结局。布莱克本的报告让他茅塞顿开。他进入布莱克本的实验室,将四膜虫端粒序列整合进DNA两端,结果DNA在酵母中保住了。这一结果意味着,DNA两端的特殊重复序列——端粒,可以守护整条DNA。

那么,细胞里究竟存在什么神奇的物质,可以给DNA的末端加上端粒?布莱克本意识到,应该存在一种专门的“酶”,专职端粒的复制工作。

此时,布莱克本的学生卡罗尔·格雷德出场了,她在实验室里泡了两年,终于在1984年圣诞欢歌响起的时候发现了端粒酶存在的印记。至此,有关端粒的探索终于打开了局面。

柳叶刀关于端粒与健康的文献报导


2005年6月,著名医学期刊《柳叶刀》发表的一项研究报告称,吸烟、肥胖等不良的生活方式会让端粒变短。数据显示,苗条与肥胖者大约有8.8年生理年龄上的差距;与不抽烟者相比,吸烟者平均将少活4.6年。而肥胖者面临的威胁更大——2008年,另一项重磅研究成果发布:经常久坐不动的人要比经常锻炼的人衰老10年,他们罹患心血管疾病和肺癌的风险也更大。

非常自然的问题随之而来:如果能人为控制端粒长度,对其进行严格保护,是否能延缓衰老呢?想法虽妙,一切却远非想象中的那么简单。

端粒酶集“天使与魔鬼于一身”,人体内有极少数细胞的端粒酶因某些特定原因被激活后,可以使细胞呈现出无限复制的能力,而这些细胞正是癌细胞。在超过85%的癌症中,科学家都观察到了端粒酶的活性增高。

庆幸的是,鉴于端粒酶在癌细胞中的广泛表达,它不但成为最广谱的癌症分子标记物,而且人们可以利用这一点,通过抑制酶的活性来对付癌症。迄今为止,以端粒酶为靶点的临床试验已有数十项正在进行,有些抗癌药物已经进入了三期临床试验。


素材来源:生物谷、知乎(生物女学霸)

整理:王京波