戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安荣获2021年诺贝尔生理学或医学奖
人类面临的最大谜题之一，是我们如何感知环境，例如，眼睛如何探测光、声波如何影响我们的内耳、不同的化合物如何与鼻子和嘴巴中的感受器相互作用并产生气味和味道，还有太阳的炎热、风的抚摸……这些对温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但是神经冲动是如何启动，从而感知温度和压力呢？2021年的诺贝尔生理学或医学奖得主已经解决了这个问题。
来自美国加州大学旧金山分校的教授戴维·朱利叶斯利用从辣椒中提取的辣椒素，识别出了皮肤神经末梢中对热做出反应的传感器。美国斯克利普斯研究所的阿德姆·帕塔普蒂安使用压敏细胞发现了一种新型传感器，可以对皮肤和内脏中的机械刺激做出反应。这些突破性的发现促进了我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解。两位获奖者在我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中发现了关键的缺失环节。
人们满头大汗，龇牙咧嘴，却仍然不断地把筷子伸进漂浮着辣椒的通红火锅，边吃边直喊 “辣得爽”。“辣” 为何让他们着迷？“辣-热-痛” 之间到底存在什么样的神秘联系？“辣”能够为人类与客观世界交互打开什么样的独特窗口？朱利叶斯自研究生时代就对植物的天然产物，如辣椒素、薄荷醇、芥末等等，是如何被人类感知的充满巨大的好奇。他说，“当我走在超市里，货架上一排排辣椒酱简直是在乞求我去探索它们被感知的奥秘。” 1990年代后期，他进行了一项鉴定辣椒素受体的项目。基于上世纪中叶科学家们对吃辛辣食物时会产生灼烧感这一现象的关注，朱利叶斯认为，了解辣椒素的作用机制有助于促进人们对疼痛信号的理解。
辣椒素受体的发现
朱利叶斯在UCSF获得独立教职后，决定与博士后研究员 Michael J. Caterina 采用他博后期间开发的这套克隆方法，对辣椒素受体进行无偏见的功能筛选，其假设是单个基因可以在通常对辣椒素不敏感的细胞中赋予辣椒素敏感性。为了找到这个假定的基因，Julius和同事从啮齿动物背根神经节——其中包含辣椒素激活的感觉神经元的细胞体——中制作了一个cDNA文库。用这些cDNA批次转染对辣椒素不敏感的细胞，期待最终找到能 “尝出辣味” 的单个cDNA克隆。可是细胞不会说话，科学家是怎么知道它们能尝出辣来呢？幸好，有钙成像这项强大的技术。钙成像技术是指利用钙离子指示剂（如Fura2等）监测细胞内钙离子浓度的方法，允许细胞使用荧光强度作为自己的语言。有了这项技术，原本悄无声息的离子浓度变化就变成了一幅可视影像。
经过两三年对实验技术的艰难摸索，Caterina和Julius惊喜地发现，加入辣椒素后，一盘原本在显微镜视野里毫无波澜的细胞开始闪烁，像黑夜里的星星一般散发出迷人的光芒。这正是TRP蛋白家族的一员——TRPV1蛋白的功劳[9]：辣椒素与V1受体（当时被叫做V1）结合，打开离子通道，引起钙离子胞内浓度的迅速增加。Caterina和Julius还发现，TRPV1通道也能被高温激活而开放，其激活阈值为~40°C，接近热痛的心理物理阈值。此外，为了证明TRPV1蛋白自身可被热刺激激活，Julius实验室将纯化后的TRPV1蛋白重构于人工脂质体上，发现其仍然具有温度感受功能。于是，TRPV1的发现完美解释了为何吃辣椒总是感到热的现象。至此，一个由好奇心驱动的研究，意外揭开了TRP蛋白在哺乳动物中功能的神秘面纱。
最初寻找辣椒素受体的时候，人们并没有想到它同时是感受热的受体，在这一关联建立之后，Julius实验室对被视作清凉剂的薄荷醇的受体克隆充满信心。果然，Julius实验室和此次另一位诺贝尔奖得主Ardem Patapoutian实验室在2002年分别独立发现了薄荷醇的受体TRPM8，并证明这个TRP通道是寒冷的感觉传感器。Trpm8缺失会导致小鼠对无害寒冷感觉的明显缺失。这些研究说明在进化上TRP通道具有通用的温度感受作用，并在果蝇、线虫、蚊子、蛇等多种动物中得到了验证。
如前所述，Ardem Patapoutian 作为寒冷感受器TRPM8的共同发现者，活跃在感觉受体研究领域。值得一提的是，这位出生于黎巴嫩的亚美尼亚裔美国神经科学家，经历比Julius坎坷许多。他在战火的阴影下生活了19年后，于1986年移居美国，辗转之后于1990年获得加州大学洛杉矶分校细胞与发育生物学学士学位，就此开启了他此前未敢想象的科学家生涯。他不满足仅仅是跟踪者的角色，决定挑战更加复杂的人类的机械力感受机制。
机械力感受无处不在。路人的摩肩接踵，来自朋友的拥抱，恋人之间的肌肤相亲，父母落在孩童额上的吻…… 新冠疫情期间的隔离，让很多人意识到这些原本司空见惯的来自他人的 “机械力” 弥足珍贵；当我们困在钢筋森林，拂面的清风，滴落在手心的雨点，粗糙的树干和娇嫩的花瓣，大自然给予我们的 “机械力” 也变得令人想念。然而，感知机械力对我们的重要性远远不止这些。我们身体也在每时每刻给予自己机械力——站立、行走、排尿、血压、呼吸、细胞分化运动等等生理活动都与机械力感受密不可分，这也就意味着体内几乎所有细胞都有一定程度的感受机械力的能力。因此，很难找到一种原本对触觉毫无响应的细胞，发现TRPV1的那套方法也就很可能行不通。对机械力感知受体的探索无疑是困难的，Patapoutian将其称为 “房间里的大象”，重要却无人敢碰。
面对这个艰巨的任务，Patapoutian与其博士后 Bertrand Coste 勇敢地做出了自己的尝试，他们从一种小鼠神经瘤母细胞（N2A）入手。当被移液管用极微小的力轻戳时，这种细胞会释放一个可测量的电流。然后，Coste和Patapoutian依次敲除300多个候选基因，通过观察哪批细胞突然失去了机械力敏感性，确定相关基因。经过长时间不懈努力，最终确定清单上的72号候选基因具此功能。他们把这个基因取名为Piezo1——在希腊语里是压力的意思。由于与Piezo1基因的相似性，课题组发现的第二个基因被命名为Piezo2。随后，Coste和另外一个博士后肖百龙（现在清华大学任职）通过单通道膜片钳证明这两个蛋白的确是机械力敏感的离子通道。
通过在机械敏感细胞中敲除候选基因来寻找机械感知受体
Patapoutian在采访里说，“正因为人们太视本体感觉为理所当然了，所以导致如此重要的问题近一二十年才被解答。” 然而一旦PIEZO2发生突变，其重要性就难以被忽视。PIEZO2缺乏综合征患者的本体感觉、触觉和振动显著减弱。这会导致感觉性共济失调、测距障碍、步态困难、肌肉无力和萎缩、脊柱侧弯、髋关节发育不良和进行性骨骼挛缩。这些患者还存在肺部内感受缺陷导致围产期呼吸窘迫和膀胱导致排尿障碍。PIEZO1的突变则会损害红细胞的生理功能和淋巴系统的发育
温度和触觉受体的发现，是继视觉、嗅觉、味觉、听觉之后人类与客观世界又一次激动人心的握手。我们的身体正通过小小的受体蛋白努力感知着我们所生活的世界的一切，我们怎么能视周遭的一切为理所当然，让点滴微妙但珍贵的生命体验白白流逝呢？
资料来源：中国绿发会、光明网
整理：王京波
